概述

• 补体相关性肾病指有补体参与的肾脏疾病，补体过度活化或调节异常参与疾病发生发展
• 补体系统受抑制时脑膜炎球菌感染风险升高，使用补体抑制剂前需接种覆盖常见致病血清群的脑膜炎球菌疫苗以降低感染风险
• 共识目的为探讨我国已上市脑膜炎球菌疫苗和补体抑制剂联用的合规路径，推动临床实践

补体相关性肾病及补体抑制剂研究进展

补体系统基础

• 属于先天免疫系统重要组成，由肝脏合成的多种蛋白质组成，占血清球蛋白约10%，具备防御微生物感染、清除免疫复合物及受损细胞的作用
• 激活途径包括经典途径、凝集素途径、旁路途径，异常激活可导致细胞组织损伤，引发炎症、自身免疫病及肾脏疾病

补体相关性肾病分类

补体活化直接致病

• 非典型溶血性尿毒症（aHUS）
  • 属于补体介导的血栓性微血管病，2018年纳入我国第一批罕见病目录，发病机制为补体旁路途径持续激活导致血管内皮损伤、微血栓形成及脏器损害
  • 临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾损伤
  • 欧洲全年龄段年发病率0.39/100万、患病率4.96/100万，20岁以下人群年发病率0.26/100万、患病率2.21/100万，我国暂无确切发病率数据
  • 急性期死亡率达10%，约65%患者1年内死亡，近50%进展为终末期肾病，死亡率25%
  • 传统治疗为血浆置换及肾脏替代治疗，疗效有限；依库珠单抗为一线标准治疗，可抑制末端补体激活，用药2年内76%患者肾功能明显好转，死亡风险降低83%
• C3肾小球病
  • 发病机制为补体旁路途径过度激活或调节异常，补体活化成分及降解产物在肾脏沉积导致肾损伤
  • 全球发病率1/100万，美国发病率1/100万3/100万，欧洲发病率0.2/100万1/100万，我国暂无确切发病率数据
  • 约50%患者确诊10年内进展为终末期肾病，肾移植后复发率高达50%，补体抑制剂疗效尚需大规模前瞻性临床研究验证

补体活化参与致病

• IgA肾病
  • 最常见原发性肾小球肾炎，成年人全球发病率0.25/100万，临床表现以血尿、蛋白尿为主
  • 2021版KDIGO指南推荐：蛋白尿＞0.5g/24h者使用ACEI或ARB；优化支持治疗90天后蛋白尿仍＞0.75~1g/24h的高进展风险患者，考虑使用免疫抑制剂
• 膜性肾病
  • 位居原发性肾小球疾病第2位，约20%为继发性，其余为特发性膜性肾病
  • 低进展风险特发性膜性肾病患者自发缓解率可达40%以上，2021版KDIGO指南不建议该类人群使用免疫抑制治疗，存在进展风险因素者推荐免疫抑制治疗

补体抑制剂研发进展

• aHUS在研药物包括B因子抑制剂、C5抑制剂、C5aR抑制剂、MASP-2抑制剂等，覆盖口服、皮下注射、静脉滴注等给药方式，处于II~III期临床试验阶段
• C3肾小球病在研药物包括补体因子B抑制剂、C5a受体抑制剂、C3抑制剂、补体因子D抑制剂等，覆盖口服、皮下注射、静脉滴注等给药方式，处于I~III期临床试验阶段

脑膜炎球菌疫苗和补体抑制剂联用的有效性与安全性

有效性

• 补体缺陷或受抑制时，有荚膜细菌感染风险升高，最常见病原体包括脑膜炎球菌，针对性疫苗接种可有效控制感染风险
• 美国ACIP建议补体成分缺乏症或使用补体抑制剂的人群接种脑膜炎球菌疫苗
• 加拿大卫生局要求患者在开始补体抑制剂治疗前或同时接种脑膜炎球菌疫苗，除非延迟治疗的风险大于脑膜炎球菌感染风险

安全性

• 普通人群接种脑膜炎球菌疫苗严重不良反应罕见，局部反应常见接种部位疼痛、红肿，全身反应常见发热、过敏，多数症状较轻可自行缓解
• 补体相关性肾病人群联用脑膜炎球菌疫苗与补体抑制剂安全性良好，不良反应与一般人群接种后表现相似

联用建议与现存问题

联用建议

• 补体相关性肾病人群使用补体抑制剂前应接种脑膜炎球菌疫苗，具体接种要求、免疫程序参考对应疫苗接种方案或说明书

我国脑膜炎球菌疫苗接种政策

• 国家免疫规划程序：6月龄、9月龄各接种1剂A群脑膜炎球菌多糖疫苗，间隔至少3个月；3周岁、6周岁各接种1剂A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗，间隔至少3年
• ACYW135群脑膜炎球菌疫苗为非免疫规划疫苗，自愿接种
• 国内可接种四价脑膜炎球菌疫苗类型
  • ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗：适用2周岁以上高危人群，说明书标注肾脏病为禁忌证
  • ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗：仅1款上市产品，适用3~47月龄儿童，无肾脏病禁忌证

现存客观限制

• 我国上市的四价脑膜炎球菌疫苗存在肾脏病禁忌证或年龄限制，无法满足所有补体相关性肾病患者的接种需求

未来展望

• 开展补体相关性肾病流行病学研究，建立监测系统，完善aHUS、C3肾小球病等疾病的发病率、患病率数据，为疫苗免疫策略制定提供依据
• 研究补体相关性肾病人群接种脑膜炎球菌疫苗的适宜时机、剂量、次数，评估疫苗免疫原性、保护效果及联用安全性，探索复种方案及抗生素使用时机，明确联用程序
• 基于研究数据重新评估脑膜炎球菌疫苗接种的风险获益，修订说明书中肾脏病禁忌证及年龄限制相关内容
• 探索为补体相关性肾病患者进口国外无肾脏病禁忌证、覆盖成人人群的ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的合规路径